No mês passado, Ben Sasse, ex-senador dos Estados Unidos pelo Nebraska, anunciou que seu câncer de pâncreas em estágio 4 havia desenvolvido resistência a um tratamento de ponta.
Os oncologistas não se surpreenderam: quase todos os pacientes com câncer de pâncreas que tomam esse medicamento, chamado daraxonrasib, acabam desenvolvendo resistência, diz Andrew Aguirre, especialista em câncer de pâncreas do Instituto de Câncer DanaFarber, em Boston.
O medicamento, aprovado nos EUA em agosto, entusiasmou pacientes e médicos ao dobrar o tempo médio de sobrevida de pessoas com câncer de pâncreas avançado.
No entanto, como outros medicamentos oncológicos de terapia-alvo, não é uma cura: mesmo para pacientes em que o tratamento é eficaz, ele pode parar de funcionar repentinamente após cerca de 7 meses.
Pesquisa investiga resistência ao tratamento
Mas agora os pesquisadores estão descobrindo os mecanismos de resistência, na esperança de prolongar ainda mais a vida dos pacientes.
Eles estão se concentrando nestas questões: por que o câncer de pâncreas para de responder ao daraxonrasib? Como ele desenvolve resistência? Se o medicamento inibe uma proteína essencial para a sobrevivência das células cancerígenas, como elas escapam dessa inibição e continuam a crescer?
Eles têm pistas. Algumas foram encontradas em um estudo preliminar apresentado em 25 de setembro na Conferência da AACR sobre Câncer de Pâncreas, em San Diego, por Aguirre, que é um dos principais investigadores da pesquisa.
O trabalho envolveu um esforço incomum de três grupos: a Break Through Cancer, uma organização sem fins lucrativos que reúne pesquisadores para enfrentar problemas complexos no tratamento do câncer; a Fundação Lustgarten, que apoia pesquisas sobre câncer de pâncreas; e a Revolution Medicines, fabricante do daraxonrasib.
Embora o desenvolvimento de resistência seja comum a todos os tipos de tratamento de câncer – razão pela qual os pacientes podem ter de realizar uma terapia após a outra –, cada tipo de resistência se manifesta de uma forma.
Para descobrir como essa resistência específica estava surgindo, pesquisadores de importantes centros médicos recrutaram 66 pacientes com câncer de pâncreas avançado que já participavam de um estudo inicial do medicamento.
Em seguida, solicitaram que eles se submetessem a biópsias de seus tumores para contribuir com o avanço da pesquisa.
Cada participante realizou uma biópsia antes do início do tratamento, outra cerca de duas semanas depois e a terceira quando o medicamento deixou de fazer efeito.
Células cancerígenas
A primeira coisa que os investigadores notaram foi que o daraxonrasib matava as células cancerígenas tão rapidamente que, duas semanas após o início do tratamento, elas tinham sido reduzidas pela metade.
Mas, segundo Aguirre, a chave estava nas células restantes: “O que há de diferente nas células tumorais que ainda estão lá?”. Em muitos casos, as células cancerígenas remanescentes apresentavam uma aparência diferente.
Antes do tratamento, as células pareciam agressivas – malformadas e com anormalidades visíveis. Duas semanas depois, as células sobreviventes ainda eram cancerígenas, mas frequentemente se assemelhavam mais a células que respondem à quimioterapia, afirma Mark Goldsmith, presidente e CEO da Revolution Medicines.
De acordo com ele, isso indica que o daraxonrasib pode funcionar melhor se os pacientes tomarem os comprimidos juntamente com a quimioterapia – uma descoberta considerada importante.
Os cientistas também têm indícios do que está acontecendo a partir de um estudo recente com amostras de sangue de 44 pacientes com câncer de pâncreas avançado.
Os pesquisadores examinaram o sangue dos voluntários antes do tratamento com daraxonrasib e depois de o câncer se tornar resistente ao medicamento.
Proteína KRAS
O sangue pode conter fragmentos de DNA liberados por células cancerígenas. Esses fragmentos de DNA não são tão eficazes quanto uma biópsia, mas foram informativos.
Eles revelaram que mais da metade dos cânceres escaparam do daraxonrasib inundando suas células com grandes quantidades da proteína KRAS, que o daraxonrasib bloqueia.
Os pesquisadores, acrescenta Goldsmith, agora estão observando o mesmo efeito em biópsias de pacientes que tiveram recaída.
Segundo ele, isso indica que a KRAS é tão importante para essas células cancerígenas que elas encontram maneiras de obtê-la mesmo na presença do daraxonrasib, o que levanta uma questão sobre a possibilidade de os pacientes receberem dois ou mais inibidores da proteína para atuarem em conjunto. Atualmente, existem mais de 90 inibidores de KRAS em ensaios clínicos.
Mistério
O motivo de outro subconjunto de pacientes desenvolver resistência ainda é um mistério. “Podem existir alterações não genéticas – por exemplo, nas células cancerígenas ou nas células que circundam o tumor – que permitem que ele comece a crescer”, afirma Aguirre.
Tyler Jacks, presidente da Break Through Cancer e diretor fundador do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT), afirma que a pesquisa recebeu mais uma rodada de financiamento, desta vez para investigar como os tumores respondem ao daraxonrasib em combinação com outras terapias.
“Todos nós acreditamos que o daraxonrasib e outros inibidores de KRAS são passos iniciais importantes”, diz Jacks. Quanto ao futuro, ele afirma estar confiante de que o trabalho – fazer ciência com pacientes, como ele coloca – levará, “um dia, a curas”.
